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国家食品药品监督管理总局关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告(2015年第229号)
发布时间:2015-12-06 23:22:30.0      信息源:

  根据国家食品药品监督管理总局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(2015年第117号)和国家食品药品监督管理总局、国家卫生 计生委、总后勤部卫生部《关于开展药物临床试验机构自查的公告》(2015年第197号)要求,2015年10月26日—31日,国家食品药品监督管理总 局对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查,现将有关情况公告如下:

  一、经核查,海南中化联合制药工业股份有限 公司申报的氯氮平口腔崩解片(受理号:CXHS1500028),浙江华海药业股份有限公司申报的坎地沙坦酯片(受理号:CYHS1390059、 CYHS1390060),青岛百洋制药有限公司申报的硝苯地平控释片(受理号:CYHS1390020),浙江昂利康制药有限公司申报的硫酸氢氯吡格雷 片(受理号:CYHS1190072),海南康芝药业股份有限公司申报的消旋卡多曲干混悬剂(受理号:CXHS1190001),广东彼迪药业有限公司申 报的单硝酸异山梨酯缓释片(受理号:CYHS1190129),山东达因海洋生物制药股份有限公司申报的布洛芬混悬滴剂(受理 号:CYHS1190061)和布洛芬混悬液(受理号:CYHS1190062),河北元森制药有限公司申报的阿奇霉素胶囊(受理 号:CYHS1190070)和苯磺酸氨氯地平片(受理号:CYHS1290102)等11个注册申请的临床试验数据存在不真实和不完整的问题。国家食品 药品监督管理总局根据《药品注册管理办法》有关规定,对上述11个药品注册申请不予批准。

  二、上述药品注册申请临床试验数据存在的主要问题是:
  (一)氯氮平口腔崩解片(受理号:CXHS1500028),申请人为海南中化联合制药工业股份有限公司,药物临床试验机构为广州市精神病医院,合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。

  1.原始记录缺失。临床试验受试者鉴认代码表、采血时间表、生命体征监测表、血浆运输与处理记录表、崩解时间、样本分析过程记录、样品出入库记录等原始记录缺失,相关记录为事后整理补充填写;分析过程记录、样品出入库记录等是后期整理得到,没有原始分析记录。

  2.多例违背方案合并用药。参加试验的23例受试者在试验期间合并使用其他药品,其中违背临床试验方案合并使用其他药品的有20例。

  3.分析测试系统无稽查轨迹。生物样本分析测试仪器在本研究期间无稽查轨迹和工作日志,可随意修改或删除数据而不留记录。

  4.隐瞒弃用试验数据。原始记录本缺少第二个批次的信息,但经核实该分析批存在;图谱文件编码序列间缺失18张图谱,核查找回9张且该9张图谱数据均未被采用,也未在总结报告和原始记录中描述。

  5.修改调换试验数据。报告数据与原始记录数据不一致,如基质效应数据与源图谱数据计算结果不一致,原始记录中第四批标准曲线数据与图谱不一致;8名受试者多个时间点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒,原始记录和总结报告均未体现原因。

  6.分析测试过程不完整。图谱文件与血样没有关联性,两者之间的联系可随意更改且无法追溯;样品序号无法追溯到实际受试者血样点。

  (二)坎地沙坦酯片(受理号:CYHS1390059、CYHS1390060),申请人为浙江华海药业股份有限公司,药物临床试验机构为广州市精神病医院,合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。

  1.原始记录缺失。临床试验受试者鉴认代码表、采血时间表、生命体征监测表、血浆运输与处理记录表、样本分析过程记录、样品出入库记录等原始记录缺失,相关记录为事后整理补充填写;分析过程记录、样品出入库记录等是后期整理得到,没有原始分析记录。

  2.分析测试系统无稽查轨迹。生物样本分析测试仪器在本研究期间无稽查轨迹和工作日志,可随意修改或删除数据而不留记录。

  3.试验用药品未留样,部分血样丢失。该品种受试制剂和参比制剂未按药物临床试验批件要求留样保存;所有受试者给药前零点血样丢失,其余血样均有留存。

  4.部分图谱真实性高度存疑。30名受试者三周期的90个给药前零点血样图谱在一个分析批中完成测试,其基线噪音非常一致,而这些给药前零点血样与其自身给药后第一点血样的图谱基线噪音却均存在较大差异。

   5.隐瞒弃用试验数据。图谱文件编码序列间缺失28张图谱,核查找回9张且该9张图谱数据均未被采用,也未在总结报告和原始记录中描述;12份文件名编 码后两位为81的图谱缺失,实验操作人员解释仪器样品托盘81号位为洗针瓶位置,但现场发现“Candesartan5181”实为质控样本。

  6.修改调换试验数据。3名受试者多个时间点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒,原始记录和总结报告均未体现原因。

  7.分析测试过程不完整。图谱文件与血样没有关联性,两者之间的联系可随意更改且无法追溯,样品序号无法追溯到实际受试者血样点。

  (三)硝苯地平控释片(受理号:CYHS1390020),申请人为青岛百洋制药有限公司,药物临床试验机构为华中科技大学同济医学院附属协和医院。
  1.多处违背临床试验方案。方案及知情同意书中均规定入组48名受试者,单次给药24名,多次给药24名,但实际临床试验中单次给药和多次给药采用了同一批受试者;部分受试者违反入选排除标准入组。

  2.原始记录缺失。临床试验仅有病例报告表(CRF),无原始病历记录,受试者出入院时间以及入住期间的管理、饮食控制等均无法追溯。

  3.瞒报修改试验数据。检测原始记录本中的记录与稽查轨迹记录不符,方法学验证及生物样本测试的稽查轨迹中均多处出现分析测试系统日期反复更改、重复检测后用同一文件名命名并覆盖原有图谱,报告中仅提交其中一次文件的情况。如:

   (1)方法学验证中更改系统日期并重复检测。2012年8月15日将系统日期调整为2012年7月4日,进行基质效应考察,重复进样至少11针并覆盖原 有图谱;2012年8月17日将系统日期调整为2012年7月4日,再次进行基质效应考察,重复进样至少17针并覆盖原有图谱。

  (2)生物样本测试中更改系统日期并重复检测。2012年8月24日将系统日期调整为2012年8月16日,重新分析了全部4号和5号受试者的样本,其中4号受试者全部生物样本分析了3次,5号受试者全部生物样本分析了2次,最后报告只显示了最后一次的分析结果。

  (四)硫酸氢氯吡格雷片(受理号:CYHS1190072),申请人为浙江昂利康制药有限公司,药物临床试验机构为华中科技大学同济医学院附属协和医院,合同研究组织为北京乐维生物技术有限公司。

  1.原始记录缺失。临床试验仅有病例报告表,无原始病历记录,受试者出入院时间以及入住期间的管理、饮食控制等均无法追溯,采血记录表及病例报告表中采血的“实际时间”均为根据服药时间推算出来的理论时间,非实际采血时间。

  2.不良事件记录不完整。受试者实验室检查结果明显异常,但未计入不良事件,也未进行随访。

  3.瞒报修改试验数据。检测原始记录本中的记录与稽查轨迹记录不符,稽查轨迹中多处出现分析测试系统日期反复更改、重复检测后用同一文件名命名、覆盖或挑选数据。如:

   (1)原始记录本显示代谢产物氯吡格雷酸分析工作进程如下:2010年11月22、26、29日三天进行方法摸索,2011年1月12、13、14日进 行了方法学验证,2011年1月15日开始检测生物样本,1月20日结束分析。核对相应轨迹显示:2011年1月20日生物样本分析期间穿插了1月19日 —20日之间反复三次的时间修改,回到1月19日进行随行质控样本分析操作;1月20日将日期改回2011年1月12日进行方法学验证分析。

  (2)2011年1月19日一个分析批中,共检测16个分析质控样本,其中7个不合格,但仅选用其中1个不合格质控和8个合格质控的结果。在2011年1月26日和2011年1月28日两个分析批中,出现多份相同编号的生物样本测定图谱,但报告中仅提交了其中一份。

  (五)消旋卡多曲干混悬剂(受理号:CXHS1190001),申请人为海南康芝药业股份有限公司,药物临床试验机构为蚌埠医学院附属医院,生物样本分析单位与合同研究组织为合肥合源医药科技股份有限公司。

  1.试验数据不可溯源。影像科和心电图室无受试者进行胸透检查和心电图检查的记录。

  2.修改试验数据。机构存档的总结报告(盖有三方公章)的格式及部分内容与申报资料32中的总结报告不一致;签署的知情同意书与机构存档的申报资料31中的知情同意书的内容不一致。
   3.试验数据不完整。无监查记录,无授权分工表,无方案培训和内部质控记录;无受试者服药前后的禁食时间以及合并用药的原始记录;原始记录中的医学监护 无真正执行人的签名;病例报告表显示有1名受试者发生与试验药物可能相关的不良事件,但未见其原始记录;试验用药品与生物样本管理数据不全。

  4.分析测试数据存疑。抽查4个批次共187份纸质图谱,实际在源计算机图谱为188份,其中第5批质控样本“中浓度”无纸质图谱,源计算机有电子图谱,查阅记录本记录为“进样失败,无图谱”。

  5.分析测试数据不完整。无生物样本测定时领取、存入的记录,无生物样本保存温度记录。

  (六)单硝酸异山梨酯缓释片(受理号:CYHS1190129),申请人为广东彼迪药业有限公司,药物临床试验机构为蚌埠医学院附属医院,生物样本分析单位与合同研究组织为合肥合源医药科技股份有限公司。

  1.试验数据不可溯源。影像科和心电图室无受试者进行胸透检查和心电图检查的记录。

  2.修改试验数据。申报资料32的总结报告中描述无不良事件发生,而原始记录、病例报告表以及机构存档的总结报告均显示有8名受试者发生12例次与试验药物可能相关的不良事件。

  3.试验数据不完整。无监查记录,无授权分工表,无方案培训和内部质控记录,无方案修订相关记录;原始记录中的医学监护和不良事件无真正执行人的签名;试验用药品与生物样本管理数据不全。

  4.分析测试数据存疑。分析测试完成